Paikka, jossa San Sebastianon katakombi sijaitsee, oli muinoin syvä syvänne, jota käytettiin pozzolana-louhoksena ja jota kutsuttiin ad catacumbas (tai “onkaloiden lähellä”), nimitys, josta on tullut maanalaisen hautausmaan synonyymi.

Ensimmäisestä vuosisadasta lähtien aluetta on hyödynnetty ja rakennettu intensiivisesti: maanalaisia gallerioita käytettiin uudelleen hautaustilojen saamiseksi, mutta pinnalla rakennettiin useita kolumbaarioita ja ainakin kaksi asuinjärjestelmää (niin sanottu pieni huvila ja suuri huvila), jotka on varustettu huomattavilla kuvallisilla seinäkoristeilla.

Toisen vuosisadan puolivälin tienoilla laakson pohja kaivettiin maahan, jotta saatiin aikaan kenttä, jonka toiselle puolelle rakennettiin peräkkäin kolme mausoleumia (Clodius Hermes, Innocentiores, Ax).

Alueen hautaamista jatkettiin, jotta saatiin tilaa triclian rakentamiselle, joka on seinän reunustama pylväikkö, jossa on lukuisia SS:lle osoitettuja graffitivetoisia kehotuksia. Pietari ja Paavali, joita kunnioitettiin yhdessä tässä paikassa noin vuonna 250.

Keisari Konstantinus (306-337) rakennutti tälle paikalle roomalaisen sirkuksen (circiforme) muotoisen basilikan.

Samaan aikaan, jo kolmannella vuosisadalla, katakombi, jossa oli marttyyrien Sebastianin ja Eutichion haudat, alkoi kehittyä maan alla.