Jos pidät taiteesta, matka Città di Castelloon kannattaa taatusti. Täällä pääset näkemään muun muassa 1400-luvun seinämaalauksia, Giorgio Vasarin koristetaidetta, Alberto Burrin moderneja luomuksia sekä keskiaikaisen, hopealla koristellun alttarin.
Città di Castellon alueella on ollut pysyvää asutusta vähintään rautakauden alusta lähtien. Tuolloin kaupungin länsipuolella virtaavan Tiberjoen toista rantaa asuttivat umbrialaiset ja toista etruskit. Molemmat saivat lähteä roomalaisten tieltä, jotka antoivat valloittamilleen rantakylille yhteisnimen Tifernum Tiberinum, eli Tiberjoen Tifernum. 1500-luvulla kaupungin suojaksi rakennettiin muuri, mutta teollistumisen jälkeinen kasvukausi teki siitä nopeasti merkityksettömän. Tilan käydessä ahtaaksi elämä ei hiipunut, vaan hyppäsi hetkessä muurien ulkopuolelle. Kaupunginmuurin sisäpuolella näkyy etenkin vaikutusvaltaisen Vitelli-suvun kädenjälki. He hallitsivat kaupunkia 1300-luvulta alkaen useita vuosisatoja. Muiden italialaisten mahtisukujen tapaan myös Vitellit käyttivät varojaan ennen muuta taiteisiin.
Suvun tärkein muistomerkki on kuuluisan Giorgio Vasarin San Francescon kirkkoon suunnittelema Vitelli-kappeli. Sen ohella Vasari on suunnitellut Città di Castelloon muun muassa suuren Palazzo Vitelli Alla Cannonieran palatsin, jossa toimii nykyisin Città di Castellon kunnallinen museo, Pinacoteca Comunale di Città di Castello. Jälkimmäisen upeimpia teoksia ovat ainakin Rafaelin Stendardo della Santissima Trinità ja Luca Signorellin Martirio di San Sebastiano.
Läheinen Palazzo Albizzinin palatsi on puolestaan omistettu paikallisen Alberto Burrin modernille taiteelle. Etenkin värikylläisestä grafiikastaan tunnettu Burri aloitti taideuransa amerikkalaisten sotavankeudessa vuonna 1944. Tuolloin alkanut luomistyö jatkui koko loppuelämän ajan. Burri kuoli vuonna 1995. Edellä mainitun palatsin Fondazione Palazzo Albizzini Collezione Burri -museoon on koottu suuri määrä Burrin abstrakteja maalauksia. Burrin veistoksia löydät puolestaan vanhaan tupakkatehtaaseen avatusta Ex Seccatoi del Tabacco -museosta.
Città di Castellon Palazzo Comunale, eli kaupungintalo pystytettiin 1300-luvulla varhaisten roomalaisraunioiden päälle. Sen yhteydessä sijaitsee myös upeita maisemia tarjoava Torre Comunalen torni.
Città di Castellon upein uskonnollinen taideteos lienee Cattedrale di San Florido i Amanzion katedraalissa sijaitseva hopeinen alttarikokonaisuus. Lisää uskonnollista taidetta löydät samaisen katedraalin yhteydessä sijaitsevasta Museo del Capitolo del Duomo di Città di Castellosta. Siellä on esillä muun muassa 600-luvulla valmistettu Tesoro di Canoscio -pöytähopeasarja.
Hyvän kiintopisteen keskustassa tarjoaa kaupungin historiallinen Campanile Rotondon kellotorni. Sen vieressä sijaitsee myös tapaamispaikaksi sopiva PiazzaGabriottin aukio.
Città di Castello sijaitsee 56 kilometriä pohjoiseen Perugiasta. Bussilla matka Città di Castelloon taittuu helpoiten sen tai Sant'Annan kautta. Jos suuntaat paikan päälle omalla autolla, kannattaa poiketa myös läheisiin pikkukyliin, kuten Morraan, San Secundoon tai Testinaan. Niissä aika tuntuu pysähtyneen joskus kauan sitten.